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后来，宇文护追随宇文泰征战沙场，与东魏的交战，屡建战功。
宇文泰经常赞叹他：这孩子的志向气度很像自己。
西魏恭帝三年四月，宇文泰北巡，还至牵屯山染疾。
宇文泰知自己病重，派人急招侄儿宇文护，宇文护赶到泾州，宇文泰已经病危，托孤于宇文护：“我的儿子都还年幼，今外寇方强，国家之事，由你决定，宜努力以完成我的志向。”
宇文护泪流满面接受了命令，成了宇文家族的实际控制者。
宇文泰交待完后事，卒于云阳。
作为关陇集团第二代中的佼佼者，宇文护虽然受宇文泰栽培已久，且奉遗命辅政，但资历和功勋与西魏八柱国的老臣们比起来还是逊色不少。
宇文泰死时，尚存的八柱国除了宇文家族外，还有五家。宇文护深知，仅凭宇文泰的口头遗命，自己肯定镇不住这些元勋大佬。
果然，宇文泰死后未及下葬，西魏便开始商讨新的执政人选。
不出宇文护所料很多老臣都想取代宇文护成为执政大臣。不过，宇文护就已私下取得五柱国之一的于谨的支持，与他达成了利益共识。因此，在会上，于谨不仅慷慨激昂地发表了一番力挺宇文护的声明，而且屈尊俯就，当场向宇文护叩拜如仪，宣誓效忠。众柱国见状，不管心里服不服，表面上也只能做做样子，跟着于谨行叩拜之礼。于是，宇文护正式接过宇文泰的权柄，成为西魏王朝的实际掌舵者。
对于晚生后辈宇文护的强势上位，五柱国的反应各不相同：于谨最先倒向宇文护，第一时间与他结盟；李家和侯莫陈崇的态度不甚明朗，属于骑墙派；赵贵则是最坚定的反对派，独孤信和赵贵一样，自认为跟宇文泰是平辈，所以对宇文护的专权揽政心中不服，不愿向其低头。
八柱国同朝为臣，相互之间属于平行关系，其他柱国并不必然要对宇文家族唯命是从。
当初大家拥护宇文泰，是因为他的能力、功勋和威望确实无人企及；如今宇文泰已死，宇文护要想彻底驾驭这些人，实力严重不足。
因此，宇文护最需要做的一件事，就是篡魏。
只有篡夺西魏皇权、建立新朝，宇文家族才能名正言顺地凌驾于其他柱国之上，而宇文护也才能以摄政大臣的身份雄踞权力之巅，并长久把持帝国的实际统治权。
后来，宇文护逼迫西魏恭帝退位，扶立宇文泰世子周孝闵帝宇文觉登基，正式建立了周帝国。同日，宇文护以明升暗降的手法，表面上把李弼、赵贵、独孤信奉为三公，实际上却取代了独孤信的大司马之职，把兵权牢牢抓在了手中。紧接着，宇文护又采取了分化瓦解的手段，引五柱国中的于谨、李弼、侯莫陈崇共同“参议朝政“，把他们拉进了自己的阵营，同时把反对他的赵贵和独孤信排除在了权力核心之外。
宇文护拉一派、打一派的做法，进一步激起了赵贵的愤怒。赵贵旋即与独孤信密谋，准备发动政变除掉宇文护。到了约定日期，赵贵打算动手，但生性谨慎的独孤信却感觉时机不成熟而阻止了他。不料，政变密谋被宇文护知晓。宇文护遂先发制人，在赵贵上朝之时将其捕杀，并以同谋罪名罢免了独孤信的职务，将其勒归私第，不久又逼令其在家中自杀。
赵贵和独孤信之死，意味着宇文护已经举起了铲除政敌、杀戮立威的屠刀。